Библиотека структурных гетероциклических аналогов, содержащих имидный и сульфонильный фрагменты - реферат

М. В. Дорогов, Л. А. Савватеева, И. В. Тюнёва

В последние годы проводится больше исследовательских работ, связанных с разработкой способов синтеза органических соединений, владеющих определёнными типами био активности и являющихся различными фармацевтическими продуктами [1,2]. Согласно литературным данным, предпочтение в этих исследовательских работах отдается гетероциклическим системам, содержащим атомы кислорода, серы, азота и Библиотека структурных гетероциклических аналогов, содержащих имидный и сульфонильный фрагменты - реферат обширное обилие многофункциональных заместителей [3-5]. Одна из обстоятельств использования гетероциклических соединений - это широкие способности их структурной модификации, а, как следует, получение соединений с новым комплексом биохимических параметров. Одним из вариантов модификации гетероциклических структур является введение разных фрагментов и многофункциональных групп в качестве заместителей. Потому для современной мед химии особенный энтузиазм представляют комбинаторные библиотеки Библиотека структурных гетероциклических аналогов, содержащих имидный и сульфонильный фрагменты - реферат структурных аналогов с однотипным гетероциклическим скелетом и варьирующимися кусками и многофункциональными группами.

Целью данной работы являлось генерирование библиотеки структурных аналогов гетероциклического типа, содержащих сразу имидный и сульфонильный куски, идентификация синтезированных соединений и компьютерная оценка их био активности при помощи системы PASS [6,7].

Понятно, что оба вышеупомянутых структурных Библиотека структурных гетероциклических аналогов, содержащих имидный и сульфонильный фрагменты - реферат куска употребляются в направленном поиске на биологическом уровне активных препаратов. Так, а именно, известен имидосодержащий продукт СЕДИЕЛ(r), являющийся действенным антидепрессантом, а ароматичные сульфокислоты числятся многообещающими билдинг-блоками для получения разных химиотерапевтических средств [8,9].

На схеме 1 представлена реакция получения библиотеки структурных аналогов с имидным и сульфонильным кусками 3а-ш. В качестве Библиотека структурных гетероциклических аналогов, содержащих имидный и сульфонильный фрагменты - реферат реагентов были применены ароматичные сульфопропионовые кислоты 1а-в и аминофенокси-N-фенилфталимиды 2а-з (таблица).

Соединения 1a-в получали на базе толуола, хлор- и бромбензола по методикам, изложенным в работах [10,11] (схема 2).

Соединения 2а-з получали на базе п-нитрохлорбензола и 3,4-ксиленола, через стадии образования 4-нитро-3/,4/диметилдифени-локсида 4, 4-нитрофеноксифталевой кислоты 5 и Библиотека структурных гетероциклических аналогов, содержащих имидный и сульфонильный фрагменты - реферат нитрофенокси-N-фенилфталимидов 6а-з (схема 3) по методикам, изложенным в работах [12,13].

Для получения библиотеки структурных аналогов 3а-ш применены две способа ацилирования аминов 2а-з. В первом случае (способ А, см. Экспериментальную часть) в качестве активированного ацилирующего агента использовались хлорангидриды кислот, приобретенных обработкой 1а-в тионилхлоридом в бензоле (схема Библиотека структурных гетероциклических аналогов, содержащих имидный и сульфонильный фрагменты - реферат 4).

Во 2-м случае (способ Б, см. Экспериментальную часть) в качестве электрофильного ацилирующего агента использовались не хлорангидриды кислот 7а-в, а их имидазолилы 8а-в, приобретенные взаимодействием 1а-в с N,N-карбонилдиимдазолом 9 в безводном диоксане. Ввиду малой основности 9 и слабенького нрава амидной связи в имидазолилах 8а-в, последние просто вступают Библиотека структурных гетероциклических аналогов, содержащих имидный и сульфонильный фрагменты - реферат в реакцию переамидизации с аминами 2а-з (схема 5).

Данный способ находит в ближайшее время всё большее внедрение в органическом синтезе. Его естественным преимуществом является отсутствие необходимости в использовании высокотоксичного тионилхлорида для получения активного ацилирующего агента и лёгкость чистки мотивированного продукта от побочного имидазола.

Таблица

Соединение R1 R2 Способ получения и Библиотека структурных гетероциклических аналогов, содержащих имидный и сульфонильный фрагменты - реферат метод чистки Выход, % Температура плавления, °С
CH3 [10,11], кр. из этанол+вода 80 113...5
Cl - 75 145...6
Br - 80 154...6
p-CH3 [12,13 ] 70 181...3
m-CH3 - 75 166...8
p-OCH3 - 75 194...5
o-OCH3 - 70 202...4
p-OC2H5 - 75 195...7
p-NHCOCH3 - 65 198...200
o-SCH3 - 70 158...9
o-CF3 - 70 190...3
CH3 p-CH3 А, крист. в этаноле 80 257...8
- m-CH3 - 80 187...9
- p-OCH3 85 222...4
- o-OCH3 А, крист. в изопропаноле 75 253...6
- p-OC2H5 Б, крист. в изопропаноле 75 201...4
- p Библиотека структурных гетероциклических аналогов, содержащих имидный и сульфонильный фрагменты - реферат-NHCOCH3 Б, крист. в пропанол+ДМФА 70 260...2
- o-SCH3 Б, экстр. бензолом 80 219...21
- o-CF3 - 85 197...9
Cl p-CH3 А, крист. в этаноле 85 202...4
- m-CH3 - 80 184...6
- p-OCH3 - 85 269...71
- o-OCH3 А, крист. в диоксан+вода 80 225...7
- p-OC2H5 Б, крист. в диоксан+вода 70 259...61
- p-NHCOCH3 Б, крист. в пропанол+ДМФА 70 272...5
3п - o-SCH3 Б, крист. в изопропаноле 75 178...80
- o-CF3 Б, крист. в изопропаноле 70 185...7
Br p-CH3 А Библиотека структурных гетероциклических аналогов, содержащих имидный и сульфонильный фрагменты - реферат, экстр. диэтил. эфиром 75 253...7
- m-CH3 А, экстр. диэтил. эфиром 70 212...4
- p-OCH3 А, крист. в диоксан+вода 65 265...7
- o-OCH3 А, крист. в диоксан+вода 65 137...9
- p-OC2H5 Б, крист. в изопропаноле 70 249...50
- p-NHCOCH3 Б, крист. в пропанол+ДМФА 70 279...82
- o-SCH3 Б, экстр. бензолом 75 164...7
- o-CF3 - 80 209...11

В общей трудности, в данной работе было синтезировано 24 не обрисованных ранее в Библиотека структурных гетероциклических аналогов, содержащих имидный и сульфонильный фрагменты - реферат литературе соединения 3а-ш, содержащих имидный и сульфонильный куски. Их структура, способы получения и чистки, выход и температура плавления представлены в таблице. Выход 1а-в дан в расчёте на начальное бензольное производное (схема 2), выход 2а-з дан в расчёте на кислоту 5 (схема 3), выход 3а-ш дан в Библиотека структурных гетероциклических аналогов, содержащих имидный и сульфонильный фрагменты - реферат расчёте на кислоту 1а-в (схема 1).

Для начальной оценки био активности приобретенных соединений проведено компьютерное моделирование при помощи системы PASS, позволяющей выполнить прогноз более 500 видов био активности исходя из структурной формулы хим соединения и другой эмпирической инфы [6,7]. Среднее сочетание предсказательных индексов био активности (Ра) и инактивности (Рi) в Библиотека структурных гетероциклических аналогов, содержащих имидный и сульфонильный фрагменты - реферат отношении к определённому фармакологическому эффекту получено (в рамках системы PASS) для 3г (Ра=0,512; Рi=0,064; антиконвульсант), 3ф (Ра=0,505; Рi=0,072; антагонист рецепторов GABA), 3ч (Ра=0,584; Рi=0,049; активатор калиевых каналов).

Таким макаром, в итоге проведённой экспериментальной работы на базе разных карбоновых кислот синтезированы библиотеки структурных аналогов гетероциклического типа, содержащих сразу имидный и сульфонильный куски. Строение Библиотека структурных гетероциклических аналогов, содержащих имидный и сульфонильный фрагменты - реферат и чистота синтезированных соединений подтверждалась определением температуры плавления, способом тонкослойной хроматографии, ИК- и ПМР-спектроскопией. Проведённое компьютерное моделирование позволило выявить факт воздействия структурных характеристик на биологическую активность приобретенных соединений. Ряд синтезированных соединений передан для последующих исследовательских работ в Институт физиологически активных веществ РАН.

Работа проводилась при поддержке Библиотека структурных гетероциклических аналогов, содержащих имидный и сульфонильный фрагменты - реферат предприятия "Контакт-Сервис" (Москва). Создатели выражают благодарность доценту кафедры мед химии МГУ С. Е. Ткаченко за ценные советы при подготовке публикации.

Экспериментальная часть

Реакцию получения 3а-ш проводили через стадию образования активных ацилирующих агентов 2-мя способами.

Способ А (через хлорангидриды кислот 1а-в). Синтез хлорангидридов 7а-в проводили методом Библиотека структурных гетероциклических аналогов, содержащих имидный и сульфонильный фрагменты - реферат кипячения начальной кислоты в тионилхлориде в присутствии каталитических количеств ДМФА в течение 1 ч с следующей отгонкой тионилхлорида. В качестве растворителя для реакции получения мотивированных амидов 3 использовали безводный ДМФА, в который добавляли пиридин в шестикратном мольном излишке по отношению к хлорангидриду 7а-в. Роль пиридина заключалась в связывании хлористого водорода, выделяющегося Библиотека структурных гетероциклических аналогов, содержащих имидный и сульфонильный фрагменты - реферат в процессе реакции. Это препятствовало протеканию побочной реакции хлористого водорода с начальным амином. Реакцию проводили при эквимолярном соотношении хлорангидрида 7 и амина 2 и температуре 10...40 оС в течение 3 ч. Охлаждённую обскурантистскую массу выливали в воду, выпавший осадок фильтровали. Продукт сушили, кристаллизовали (либо экстрагировали) и анализировали.

Способ Б (через амиды кислот 1а-в Библиотека структурных гетероциклических аналогов, содержащих имидный и сульфонильный фрагменты - реферат с N,N-карбонилдиимдазолом). Синтез амидов 8а-в проводили последующим образом. В стеклянную пробирку, снабженную мешалкой, холодильником и указателем температуры, загружали 1 и 9 в соотношении 1.0:1.2 (моль) и диоксан из расчёта 1 г 9 - 1 мл диоксана. Реакцию проводили при неизменном смешивании, температуре 40...500С в течение 1 часа. Дальше в пробирку загружали амин Библиотека структурных гетероциклических аналогов, содержащих имидный и сульфонильный фрагменты - реферат 2 в соотношении 1:2=1:0,95 (моль). Амин использовали в маленьком недочете по отношению к кислоте, исходя из того, что предстоящая чистка от начального амина проходит сложнее, чем от начальной кислоты. Реакцию проводили при кипении диоксана в течение 1 ч. Охлаждённую обскурантистскую массу выливали в 5%-ный раствор соды, выпавший осадок фильтровали. Продукт сушили, кристаллизовали (либо Библиотека структурных гетероциклических аналогов, содержащих имидный и сульфонильный фрагменты - реферат экстрагировали) и анализировали.

Ход реакции 2а-з с ацилирующими агентами 1а-в контролировали способом ТСХ на пластинках Silufol 254 UV c внедрением элюента петролейный эфир - бензол - ацетон - уксусная кислота - 10:5:10:0.5 (об). Для мотивированных амидов 3а-ш в обозначенном элюэнте Rf составляет 0.45...0.55.

ИК-спектры записывали на приборе UR-20. Анализируемые вещества находились в Библиотека структурных гетероциклических аналогов, содержащих имидный и сульфонильный фрагменты - реферат виде суспензии в вазелиновом масле, узким слоем нанесенной на призму из хлористого либо бромистого натрия. Отнесение полос поглощения проводили согласно имеющимся литературным данным [14]. Для ИК-спектров мотивированных амидов 3а-ш соответствующими являются полосы поглощения в области (см-1) 3270 (N-H), 1765, 1700 (C=O имид), 1655, 1530 (C=O амид), 1240 (С-О-С).

Диапазоны Библиотека структурных гетероциклических аналогов, содержащих имидный и сульфонильный фрагменты - реферат ЯМР 1Н 5 %-ных смесей образцов в ДМСО-d6 с внутренним эталоном ТМС записаны на приборе "Brucker-AC-400P" в ИОХ РАН (Москва). Для ЯМР спектров амидов 3а-ш типично наличие сигналов протонов ароматичных ядер (6,5-8.5 м.д) и два триплета в области 3,9 и 3,7 м.д., надлежащие двум -СН2- группам. Для протона -NH Библиотека структурных гетероциклических аналогов, содержащих имидный и сульфонильный фрагменты - реферат- группы характерен синглет в области 10-11 м.д.

Перечень литературы

Зефирова О. Н., Зефиров Н. С. Мед химия (Medicinal chemistry). 1. Лаконичный исторический очерк, определения и цели // Вестн. Моск. ун-та. Сер.2. Химия. 2001. Т. 41. С. 43-47.

Стратегия и стратегия орг. синтеза // III Всерос. симп. по орг. химии. 3-6 марта 2001г. Ярославль Библиотека структурных гетероциклических аналогов, содержащих имидный и сульфонильный фрагменты - реферат, 2001.

Машковский М. Д. Фармацевтические средства. 12-е изд., перераб. и доп. М.: Медицина, 1993. 335 с.

Джилкрист Т. Химия гетероциклических соединений: Пер. с англ. / Под. ред. М. А. Юровской. М.: Мир, 1996. 463 с.

1 Всерос. конф. по химии гетероциклов памяти А. И. Коста // 19-23 сент. 2000 г. Суздаль. М., 2000.

Филимонов Д.А., Поройков В.В. Компьютерная оценка параметров Библиотека структурных гетероциклических аналогов, содержащих имидный и сульфонильный фрагменты - реферат хим соединений при помощи системы PASS // Хим.-фарм. ж. 1998. Т.32. С. 32-39.

Филимонов Д. А., Поройков В. В. Средняя точность прогноза при оценке фармакологических эффектов ряда на биологическом уровне активных веществ при помощи системы PASS // Вопросы мед. химии. 1997. Т. 43. С. 41-57.

Зефирова О. Н., Зефиров Н. С. Мед химия (Medicinal chemistry Библиотека структурных гетероциклических аналогов, содержащих имидный и сульфонильный фрагменты - реферат). 2. Методологические базы сотворения фармацевтических препаратов. // Вестн. Моск. ун-та. Сер.2. Химия. Т. 41. №2. С.103-108.

Яхонтов Л. Н., Глушков Р. Г. Синтетические фармацевтические средства. М.: Медицина, 1983. 273 с.

Фельдман И. Х., Михайлова В. Н. Синтез ароматичных сульфопропионовых и сульфоуксусных кислот // Журн. общ. хим. 1963. №7. С.2111-2114.

Органикум.: Практикум по органической химии. Т.2: Пер Библиотека структурных гетероциклических аналогов, содержащих имидный и сульфонильный фрагменты - реферат. с нем. / Под ред. В. М.Потапова и С.В.Пономарева. М.: Мир, 1979. С.257.

Dorogov M. V., Nosova G. I., Koshel G. N. et al. Synthesis of multinuclear asymmetrical diamines based on 4-(nitrophenoxy)phthalic asids // Mendeleev Comm. 1997. Nr.1. Р.38-40.

Дорогов М.В., Буданов Н.А., Лебедева Н.А. и Библиотека структурных гетероциклических аналогов, содержащих имидный и сульфонильный фрагменты - реферат др. Окисление (нитрофенокси)-о-ксилолов до нитрофеноксифталевых кислот // Журн. прикл. химии. 1997. Т.70. Вып.10. С.1694-1697.

Наканиси К. Инфракрасные диапазоны и строение органических соединений: Пер с англ. М.: Мир, 1965. 191 с.


bilateralnie-kompleksi-bochonkovih-kolonok-pervichnoj-somatosensornoj-kori-mozga-yavlyayutsya-modulyami-vospriyatiya-prostranstva-kursovaya-rabota.html
bilden-sie-fragen-zum-text-und-stellen-sie-sie-an-ihre-kommilitonen.html
bilet-1-vozniknovenie-torgovogo-prava.html